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The cancer genome #
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Cancer genomics
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Nature

Table of Contents

Summary #

Introduction #

사망의 1/8은 Cancer 때문이다.

인간 정상세포주 NIH3T3을 암세포로 전이시키는데 성공. HRAS 유전자의 single base substitution (G>T, glycine>valine) - Seminal discovery in

본 리뷰 논문의 목적은

Here we review the principles of our current understanding of cancer genomes. We look forward to the explosion of information about cancer genomes that is imminent and the insights into the process of oncogenesis that this promises to generate.

Cancer is an evolotionary process #

암진행은 다음 두가지에 기반함

  1. 지속적인 변이의 누적
  2. 변이의 자연선택(Natural selection)

성인의 몸에는 약 수천개의 성공한 변이들이 있을 것임. 보이지 않거나 제재를 받거나,... 그러다가 우연히, 다음 단계로 진입함.

Occasionally, however, a single cell acquires a set of sufficiently advantageous mutations that allows it to proliferate autonomously, invade tissues and metastasize.

The catalogue of somatic mutations in cancer genome #

Virus에 의해서 나타나기도 함 - Human papilloma virus, Epstein Barr virus, Hepatitis B virus, Human T lymphotropic virus 1 and Human herpes virus 8

Cancer epigenetics의 변화도

Mitochondria genome의 변이도 관련됨

Acquistion of somatic mutations in cancer genomes #

mutator phenotypes의 존재는 발생 빈도를 높힌다. - MLH1 and MSH2와 같은 DNA mismatch repair 유전자의 고장 - 없어도, 암의 발생은 충분히 설명 가능하다.

However, it has been suggested that the mutation rates of normal cells may be sufficient to account for the development of some cancers, without the requirement for a mutator phenotype.

갑작스레 변이가 많아질수도 있다. crisis라고 함

Driver and passenger mutations #

보통의 adult epithelial cancer는 5~7개의 rate-limiting event가 필요함. 그만큼의 driver가 있어야 함. 반면 haematological system은 좀 더 적게 필요함.

치료로 인한 내성(resistance)이 나타날 경우, passenger 변이가 driver 역할을 할 수도 있음.

driver gene을 찾는 연구가 핵심이다. driver 변이는 암 유전자 근처에 모이는 반면, passenger 변이는 유전체 전체에 균등히 분포한다.

유전체의 특정영역이 변이가 잘 일어날 수도 있다. 그래서 passenger를 driver로 오인할수도 있으므로 주의가 필요하다.

The repertoire of somatically mutated cancer genes #

약 350개 유전자(1.6%)가 암 유전자로 보고되다.

TP53 KRAS 변이는 거의 모든 암종에서 발견됨.

알려진 암 유전자의 약 90%는 우성 작용한다. 즉 하나의 allele이면 암 발생에 충분하다. 나머지 10%는 열성, 양쪽 다 변이가 있어야 하며, 대개가 Tumor suppressor gene이다.

열성변이는 다양하게 나타난다. 반면 우성변이는 제한된다. missense substitution, in-frame insertion, deletion, gene amplification은 우성변이의 일반적인 형태이다.

최근, 전립선암, 폐암의 50%에서 Fusion gene이 발견됨.

MAPK/ERK pathway의 upstream mutation이 많음. EGFR, ERBB2, FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFRA and PDGFRB downstream도. NF1, PTPN11, HRAS, KRAS, NRAS and BRAF.

Cancer gene을 타겟으로 치료

Early systematic sequencing of cancer genomes #

시퀀싱을 통해 새로운 암 유전자들 발굴 - BRAF, PIK3CA, EGFR47, HER2, JAK2, UTX and IDH1.

Exposing the lanscape of the cancer genome #

덜 자주 발견되는 driver들이 있을 수 있음.

Some analyses also indicate that there may be as many as 20 driver mutations in individual cancers, considerably more than the 5–7 previously predicted.

Sequencing of cancer genomes in the future #

NGS를 통해 급격히 발전할 것. driver를 구분하는 일 중요.

To be confident of identifying a cancer gene that is mutated in ~5% of a particular type of cancer will require hundreds of cases to be sequenced. Each of the >100 cancer types will probably require similar sample sizes.

Coordinating the sequencing of cancer genomes #

Human Genome Project, HapMap과 같이 암 유전변이를 찾기 위한 프로젝트 필요.

the ICGC will coordinate studies to minimize duplication of effort and enable the most parsimonious deployment of resources.

Forward look #

Incoming Links #

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