NGS 기술의 발전은 유전학 분석에 큰 가능성을 제공하고 있다. NGS로 질병의 유전적 원인을 밝혀내는 도전에 대해 상세히 알아본다.

Summary #

Background #

Genetic disease causes history

1. Sanger sequencing
2. Human Genome Project
3. 질환 변이를 찾기 위해 큰 가계 자료와 함께 질병에 걸린 사례가 필요함
4. complex genetic background는 10~100개의 유전자가 관여됨
5. "common disease - common variant" 가설은 집단내 1% 이상의 MAF 인 경우를 가정함
6. SNP array and GWAS -- focused on common SNPs, excluding rare variants --> 그러나 복합질환의 유전적 배경을 밝혀내기 불충분
7. NGS 그러나, 다수 샘플하기에는 여전히 안쌈
8. WES - 유전체의 2%만 시퀀싱함. 엑솜 영역에는 85%의 질병연관변이들이 있음. 대부분 monogenetic diseases --> 방대한 Mendelian disease gene 확인 (2008년 이후 OMIM 건수 2000 증가하여 현재 4787)

현재의 NGS는 집단에 따른 빈도 차이뿐 아니라, 진짜 Loss-of-function variant를 추정함. 건강한 사람에 대한 시퀀싱 혹은 대표 레퍼런스가 필요함. --> "healthy human knockouts" 이 도움을 줄 수 있음.

유전질환 원인 변이 탐지 뿐 아니라, 약물 반응도도 설명할 수 있음.

Inflammatory bowel disease (IBD, CD and UC) 연구 사례로 더 알아보자.

Progress of genetic research for common complex diseases #

CD의 경우, 일란성 쌍둥이는 35% 일치, 이란성 쌍둥이는 3% 일치

IBD 위험도는 친척이 걸렸을 경우, 15배 높다.

History for IBD

1. Positional cloning and candidate gene analysis - NOD2 의심
2. 몇몇 연관분석들로 의심 좌위들 추가
3. GWAS 및 Meta-analysis로 의심 좌위들 추가
4. 오늘날 200개가 확인됨

재미있게도, 몇몇 예외를 제외하고는 ethnic 차이가 없다. - trans-ethnic 연구가 도움이 되며 통계 유의성을 높힌다.

당뇨의 경우, 복합질환에 대한 common variants를 찾을 수 없었으나, IBD는 rare, common 모두 발견함

Application of NGS for complex diseases #

GWAS로 common variants를 찾고, NGS로 rare를 찾을 수 있다. (큰 샘플 수 필요)

rare variants는 적은 빈도로 발견되므로, 통계 유의도가 낮다.

For example, observing an allele once with 0.5 or 0.1% MAF with 99% probability requires sequencing of at least 460 or 2300 individuals, respectively.

몇몇 통계 모델이 제안됨 (variant aggragation approaches)

• Burden test
• Variance component test

그래도 여전히 어려움. 많은 샘플수 확보해야 함. 비쌈.

그러므로 highly penetrant variants에 집중함

Developing infracture for data sharing #

Future directions #

Combination of methods #

Technological developments #

Conclusions #

Incoming Links #

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