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A fremawork for the interpretation of de novo mutation in human disease #
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Autism spectrum disorder
De novo mutation
Exome sequencing
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Nature Genetics
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Nature Genetics 논문

Table of Contents

Main questions #

Exome sequencing은 드노보변이(de novo mutation)을 확인할 수 있으며, 희귀유전병에 있어서의 원인 변이를 찾는데 효과적으로 사용되어 왔다. Kabuki syndrome의 경우, MLL2 유전자의 드노보변이로 인한 기능상실(Loss-of-function variant)을 질병의 원인으로 알 수 있었지만, Autism spectrum disorder(ASDs, 자폐스펙트럼)의 경우 여러유전자에 걸쳐 드노보변이가 복합적으로 관여하기 때문에 원인 변이가 무엇인지 알기 어렵다.

그 원인은 유전자마다 다른 기본적인 드노보변이 비율때문이다. 만일 어떤 드노보변이가 주어진 질병에 역할을 한다면, 더 많은 케이스들을 시퀀싱 할 수록 우연에 의한 변이보다 더 많이 변이가 있을 수 있음을 예측할 수 있다. 본 연구를 통해 엑솜시퀀싱 데이터로 부터 얻어낸 드노보변이를 통계적으로 유의하게 평가하고 이를 통해 드노보변이와 ASDs의 상관관계가 높은 유전자들을 알아보고자 한다.

Materials and methods #

드노보변이 연구를 위해 가족중 ASD가 있는 1,078 케이스와 그 가족내에 ASD가 아닌 형제 343 케이스로부터 엑솜시퀀싱을 수행하고 각 그룹별로 드노보변이를 비교 분석하였다. 드노보변이는 Synonymous, Missense, Loss of function 세가지로 나눠서 각각 확인하였다. 그리고 유전자기준으로 확인하기 위해 유전자별로 드노보변이가 두개 이상인 유전자의 갯수를 비교하였다. 또한 Betancur (111 genes, 예전연구에서 보고한 ASD 관련 유전자), FMRP (827 genes, Fragile X mental retardiation protein과 관련된 유전자) 유전자셋을 이용하여 유전자셋에 의한 비교도 수행하였다.

또한, 위 분석을 지적장애아 그룹과도 함께 진행하였으며, IQ 100 이상의 그룹과도 비교하였다.

Main finding of the paper #

ASD 그룹과 정상 그룹간 드노보변이의 갯수를 기대치와 관측치로 부터 비교했더니 Synonymous와 Missense는 유의한 차이가 없었으나 Loss of function은 유의한 차이가 있었다. (P=2.05 x 10^-7)

ASD 그룹과 정상 그룹간 드노보변이가 두개이상인 유전자 갯수를 비교했더니 Loss of function 변이가 유의하게 차이를 나타냈다. (P<0.001)

ASD 케이스에서 유의하게 드노보변이를 갖는 유전자는 다음과 같다.

  1. DYRK1A (P=6.15 x 10^-8)
  2. SCN2A (P=9.20 x 10^-7)
  3. CDH8
  4. KATNAL2
  5. POGZ
  6. ARID1B

지적장애아 그룹도 Loss of function 변이에 유의한 차이가 있었다. (P=6.49 x 10^-7)

지적장애아 그룹에서 유의하게 드노보변이를 갖는 유전자는 다음과 같다.

  1. SYNGAP1 (P=8.15 x 10-^10)
  2. SCN2A (P=2.56 x 10^-9)
  3. STXBP1
  4. TCF4
  5. GRIN2A
  6. TRIO

유전자셋분석 결과 Betancur 유전자셋보다 FMRP 유전자셋에서 더 유의한 차이가 있었다. 또한 IQ 100 이상의 그룹에선 드노보변이 과다가 발견되지 않았다.

Remaining questions to be addressed #

어떤 유전자셋으로 어떻게 제한해서 분석하는 것이 더 유의할지 문제를 제기하고 있다.

The biological insight that could be gained from this study #

드노보변이에 의한 질병은 단일 유전자의 문제에 기인할 수 도 있고, 다양한 유전자들의 복합적인 문제에 의해서 이뤄질 수도 있다. ASD의 경우 다양한 유전자들이 복합적으로 작용하고 있으며, 이를 기본 배경변이(background rate of de novo mutation)를 고려하는 통계적 분석방법을 통해 찾을 수 있다. 이는 다른 복합질병에도 응용할 수 있어 보인다.

Synonymous, Missense 변이는 큰 역할을 미치지 않는다. 역시 유전자의 기능을 상실하는 변이(Loss-of-function variant)가 큰 역할을 한다.

IQ 100 이상 그룹에서는 드노보변이 과다가 나타나지 않는 것으로 보아 드노보변이가 기본 신경계 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 보여진다.

Etc. #

요약발표용 슬라이드 그리고, 요약발표 동영상

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