좀 더 공격적이고, 치료 내성을 갖는 ER+ Breast cancer는 임상 도전이다. 통합 유전체 분석으로 ER+ 환자의 10.5% 이상에서 amplified 되어있는 TLK2를 kinase target으로 하다. TLK2의 과발현은 aggressive, advanced, 항호르몬 치료에도 불구하고 예후가 좋지 않은 그룹에서 유의하게 관련되어 있다. TLK2의 비정상 발현은 암세포의 공격성을 증가시키는데, 이는 EGFR/SRC/FAK signalling을 포함한다. 반대로 TLK2의 저해는 TLK2 high 유방암 세포에서 ER-aplha, BCL2, SKP2를 downregulate 하고, G1/S Cell cycle progression을 수리하고, Apoptosis를 유도하고, 생존확률을 증가시킨다. TLK2 inhibitor는 drug target이 될 수 있다.

Summary #

Introduction #

Luminal B subtype의 경우 좀 더 예후가 좋지 않고, 항호르몬치료 내성을 갖는다.

최근 CDK4/6-specific inhibitor의 임상 성공으로 인해, Cell cycle kinase가 타겟으로 주목받고 있다.

Genomic amplification은 중요한데 영향받는 유전자 수가 많아 primary oncogene target을 정하기 어렵다. ConSig 방법으로 암 유전자 후보를 선별할 수 있다. 이전 연구에서는 이 방법으로 유방암의 17q amplification 유전자들이 primary target genes임을 밝힌 바 있다.

ConSig-Amp 방법으로 amplification 데이터를 결합하여, 후보 유전자를 발굴하다. TCGA aggressive luminal breast cancer에서 TLK2가 종종 amplified되어 있음 확인.

Results #

TLK2 as a lead target amplified in ER+ breast cancers #

TLK2 overexpression correlates with worse clinical outcome #

Phenotypic changes following ectopic expression of TLK2 #

Inducible TLK2 inhibition suppresses clonogenic growth #

The effect of TLK2 inhibition in a xenograft tumour model #

A kinase profiling data set reveals potential TLK2 inhibitors #

Discussion #

Methods #

Integrative ConSig-amp analysis #

TCGA ER+ Breast cancer 데이터 가운데, CNA, RNA-seq 데이터를 이용함. Gene based copy-number 0.7 이상을 amplification positive로 설정함.

ER+ 가운데 >5% 이상 amplified 된 유전자들을 선별하고, RNA-seq 데이터와 상관관계가 있는 것들을 추출함 (Spearman correlation R>0.5)

Druggability는 DrugBank, TTD 데이터베이스와 Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity 문헌을 참고함

ConSig score는 다음 리소스로 부터 계산함

• Cancer Gene Census
• Mitelman database

ConSig molecular concept database는 다음을 포함함

• MSigDb C1, C2, C3, C5 gene sets
• GeneRIF
• Visant database

ConSig-amp score = ConSig x Spearman (R)

Gene expression data and survival analysis #

Survival analysis는 GSE6532 데이터 이용. normalized gene expression matrix가 사용되다. 두 그룹으로 나누었는데 cutoff는 median+1 x MAD(median absolute deviation)이 사용됨

Incoming Links #

Related Articles (Article 0) #

• TLK2

Suggested Pages #

• 0.314 Cancer genome data analysis and knowledgebase
• 0.025 Biological database
• 0.025 R
• 0.025 JUN
• 0.025 Exome sequencing
• 0.025 Hyungyong Kim
• 0.025 Endoplasmic reticulum
• 0.025 PIK3R1
• 0.025 Tamoxifen
• 0.025 Drug
• More suggestions...